Un nuovo studio, che ha visto il team coordinato dalla professoressa Antonella Viola dell’Università di Padova impegnato nella ricerca dei meccanismi molecolari che determinano lo sviluppo di sintomi di Covid più gravi e prolungati, ha permesso di arrivare all’identificazione di un preciso meccanismo molecolare che aumenta il rischio di malattia severa. Ad attivarlo è un recettore di cui, finora, nessuno aveva mai neppure sospettato un coinvolgimento nell’ingresso di Sars-Cov-2 in specifiche cellule immunitarie. “Abbiamo scoperto che questo recettore, chiamato RAGE, consente al virus di penetrare all’interno dei monociti, un tipo di globuli bianchi che, se infettati, possono scatenare la tempesta citochinica che è tipica dei pazienti con le forme di Covid più severe – spiega Viola a Fanpage.it – . L’identificazione di questo stesso recettore può però anche aiutarci a capire perché alcune persone sperimentano gli effetti collaterali dei vaccini e altre no. E a formularne di più efficienti”.

Vuol dire che l’attivazione di questo recettore è in grado di scatenare una risposta infiammatoria?
Sì, è esattamente così. Sapevamo che il recettore RAGE, chiamato così perché normalmente lega delle molecole conosciute come AGE (Advanced Glycation End Products), è particolarmente attivo in una serie di condizioni patologiche, come l’obesità e il diabete. Ma questa è la prima volta che viene identificato come recettore della proteina Spike di Sars-Cov-2, che è anche la stessa che utilizziamo nei vaccini.

Essendo un recettore polimorfico, che si presenta quindi in maniera anche molto diversa nella popolazione, può spiegarci perché, in alcuni pazienti, l’infezione scateni la tempesta di citochine, ma può anche aiutarci a spiegare perché la vaccinazione può provocare una risposta infiammatoria tale da causare la comparsa di sintomi come la febbre e i dolori muscolari.

Come siete arrivati a capire che la proteina Spike può legare questo recettore?
Credo che tutti ormai sappiamo che il virus Sars-Cov-2 entra nelle nostre cellule attraverso il recettore ACE2. Ma i monociti non hanno questo recettore, per cui ci siamo sempre chiesti come facesse il virus a infettare queste cellule immunitarie e scatenare la forte risposta infiammatoria che è tipica del Covid grave.

Per scoprirlo, abbiamo analizzato i campioni ematici dei pazienti ricoverati presso il reparto di Malattie infettive diretto dalla professoressa Annamaria Cattelan, prendendo in esame sia i pazienti con una sintomatologia leggera, sia quelli con le forme più gravi.

Rispetto ad altri studi, abbiamo inoltre condotto un’analisi temporale, valutando i diversi pazienti al momento dell’ingresso in ospedale, alle dimissioni e anche quando erano completamente guariti, a un mese dalle dimissioni. Siamo andati quindi a vedere, a livello di tutte le cellule del sangue, cosa comportasse l’infezione, attraverso una tecnica molto moderna, chiamata analisi della trascrittomica nelle singole cellule, che ci ha permesso di rilevare tutti i geni che erano espressi nei diversi momenti della malattia.

A partire da questa grande quantità di dati abbiamo poi condotto un’analisi bioinformatica, con cui abbiamo osservato quali sono i geni espressi nei pazienti con Covid grave e quali in quelli con forme più leggere. E facendo un percorso all’indietro, abbiamo scoperto che questi geni sono controllati dal recettore RAGE e che questo recettore può legare la proteina Spike di Sars-Cov-2.

Come le dicevo, il recettore RAGE è particolarmente attivo nelle persone diabetiche, il che è molto interessante, perché sappiamo che proprio i diabetici sono uno dei gruppi di pazienti a più alto rischio di sviluppare Covid grave. Noi pensiamo che una ragione di questo aumento del rischio risieda proprio nei polimorfismi di RAGE, che rendono il recettore particolarmente attivo in questi pazienti.

E nelle persone che sperimentano gli effetti collaterali dei vaccini?
L’attivazione di RAGE potrebbe anche spiegare gli effetti collaterali della vaccinazione in alcune persone, proprio perché la proteina Spike che utilizziamo per stimolare la risposta del sistema immunitario si lega anche a questo recettore.

A partire da questi risultati, quali sono i prossimi obiettivi della ricerca?
Aver identificato questo nuovo recettore può aiutarci a formulare vaccini che abbiano meno effetti collaterali, che non inducano febbre o dolori, magari bloccando l’interazione della proteina Spike con RAGE, ma può anche permettere di disegnare vaccini più efficienti, che evitino l’attivazione di questo recettore.

In più, attraverso un’analisi successiva, orientata a valutare la distribuzione dei recettori nella popolazione, questa nuova scoperta potrebbe aiutarci a identificare i soggetti che rischiano di sviluppare una malattia più grave.

Rispetto allo scoppio della pandemia, il Covid è però profondamente cambiato…
Il ruolo più importante è stato certamente quello della vaccinazione, che ha cambiato la storia dell’infezione. È anche vero che, con l’arrivo di Omicron, sono cambiate anche le caratteristiche dell’infezione, nel senso che le mutazioni presenti in queste nuove varianti hanno fatto sì che il virus colpisca soprattutto le vie respiratorie più alte anziché quelle più basse, causando meno polmoniti gravi rispetto a varianti come Alfa o Delta.

Ricordiamoci però che queste mutazioni sono casuali, per cui non abbiamo ragioni per pensare che sarà sempre così e che non possano emergere nuove varianti più aggressive di quelle che stanno circolando in questo momento. Ed è per questo che non bisogna assolutamente abbassare la guardia, continuando a studiare questo virus e sviluppare vaccini più efficienti.