Semaglutide e tirzepatide, più peso perso o effetti collaterali con specifiche varianti genetiche: lo studio USA
La semaglutide e la tirzepatide, i nuovi farmaci dimagranti appartenenti alla famiglia degli agonisti del recettore del peptide 1 simile al glucagone (GLP 1), sono considerati molto efficaci nel far perdere peso, essendo in grado di eliminare molti chili con una buona tollerabilità (sebbene non manchino potenziali effetti collaterali significativi e vadano presi esclusivamente sotto stretto controllo medico). Tuttavia, da quando questi principi attivi sono stati introdotti, inizialmente come farmaci per combattere il diabete di tipo 2, i ricercatori si sono resi conto che non hanno la medesima efficacia su tutte le persone. È stato inoltre osservato che alcuni pazienti sperimentano effetti collaterali più forti e frequenti di altri. Al di là di fattori influenti come l’aderenza alla terapia, l’età, il genere, il dosaggio, la durata del trattamento e la presenza di comorbilità, tutti coinvolti in qualche misura, sin da subito si è sospettato che anche la genetica potesse giocare un ruolo. Un nuovo studio pubblicato su Nature ha voluto far luce su questo specifico elemento, facendo emergere che la presenza di determinate varianti genetiche può fare una differenza anche rilevante su specifici effetti collaterali (come il vomito) o sul calo ponderale, cioè sulla perdita di peso.
A determinare che alcune varianti genetiche sono associate a una maggiore perdita di peso — o a più effetti collaterali — quando si assumono semaglutide e tirzepatide è stato un team dell’Istituto di ricerca 23andMe di Palo Alto, California (Stati Uniti), un’organizzazione non profit specializzata in ricerca biomedica e genetica umana su larga scala, grazie al suo immenso database di profili genetici (oltre 11 milioni). È proprio dall’analisi dei dati genetici di circa 28.000 persone trattate con farmaci come Mounjaro, Ozempic, Wegovy e Zepbound — i nomi commerciali dei sopracitati principi attivi — che gli studiosi, coordinati dal dottor Adam Auton, sono riusciti a identificare le varianti genetiche più o meno associate alla perdita di peso o agli effetti collaterali dei farmaci, tra i quali figurano in particolar modo nausea, vomito e altri disturbi gastrointestinali. Attraverso una procedura chiamata GWAS (genome wide association study) gli studiosi hanno messo in correlazione la perdita di peso e gli effetti collaterali con dati clinici, demografici e genetici, facendo emergere le varianti genetiche più influenti.
Dall’analisi è stato determinato che una variante nel gene GLP1R, chiamata rs10305420 (p.Pro7Leu), è associata a una maggiore perdita di peso, pari a −0,76 kg (in media) con una singola copia dell’allele; con una doppia copia la perdita raddoppiava. L’effetto veniva osservato sia con la semaglutide che con la tirzepatide, quest’ultima considerata più efficace (cioè in grado di far perdere più peso) grazie al doppio meccanismo d’azione, capace di aumentare il senso di sazietà. “Le persone che presentano questa variante perdono più peso”, ha affermato alla BBC la professoressa Ruth Loos dell’Università di Copenaghen. È interessante notare che questa variante è più comune nella popolazione europea (40 percento), seguita da quella mediorientale (38 percento), mentre è molto meno comune in quella africana (7 percento). Ciò può spiegare perché nei trial clinici le persone bianche in genere ottengono benefici maggiori dalla terapia. Anche le donne e i giovani in genere traggono più benefici, sebbene non siano ancora chiari i meccanismi coinvolti.
Il professor Auton e colleghi hanno anche rilevato due varianti nel gene GLP1R (rs11760106 e rs9357296) strettamente associate agli effetti collaterali, dato che aumentano sensibilmente le probabilità di nausea e vomito. Anche variante nel gene GIPR chiamata rs1800437 aumenta il rischio di vomito, ma solo con la tirzepatide e non con la semaglutide. Quando sono presenti entrambe, i pazienti hanno una probabilità di soffrire di vomito quasi 15 volte maggiore con la tirzepatide. Si tratta di informazioni preziose che potrebbero aiutare i medici a offrire ai pazienti con determinate varianti genetiche terapie più mirate. “Questi risultati forniscono prove genetiche dirette che la variazione nei geni bersaglio del farmaco contribuisce alla variabilità interindividuale nella risposta e pongono le basi per approcci di medicina di precisione nel trattamento dell’obesità”, hanno chiosato Auton e colleghi nell’abstract dello studio. I dettagli della ricerca “Genetic predictors of GLP1 receptor agonist weight loss and side effects” sono stati pubblicati su Nature.
