Pillola sperimentale abbatte trigliceridi e colesterolo nel sangue: positivi i primi test sull’uomo
I ricercatori hanno messo a punto un farmaco sperimentale orale – una pillola – in grado di ridurre sensibilmente i livelli di trigliceridi e colesterolo residuo nel sangue dopo i pasti, fino al 61 percento nel secondo caso. Si tratta di un risultato potenzialmente rivoluzionario non solo perché questi parametri sono strettamente connessi al rischio di malattie cardiovascolari, come infarto del miocardio e ictus, ma anche per il modo in cui è stato raggiunto. Il farmaco sperimentale, chiamato TLC-2716, è un composto che agisce selettivamente su un interruttore molecolare (la proteina Liver X Receptor o LXR) che controlla i geni coinvolti nel rilascio di grassi nel sangue, ma lo fa solo ed esclusivamente nel fegato e nell'intestino, non in altre parti del corpo. Se venisse bloccato altrove, potrebbero manifestarsi rischi significativi per la salute; gli scienziati erano da tempo a caccia di un farmaco che riuscisse in questa operazione selettiva.
Sottolineiamo che TLC-2716 è ancora un composto sperimentale e ci vorrà del tempo prima dell'immissione in commercio, ma è stato già testato sull'uomo con successo ed è risultato sicuro e ben tollerato a qualunque dosaggio (fino a 12 milligrammi al giorno) nel trial clinico. Se il farmaco sperimentale otterrà i medesimi risultati in pazienti con condizioni metaboliche a rischio come obesità, ipertrigliceridemia e steatosi epatica associata a disfunzione metabolica (MASLD), allora ci troveremo realmente innanzi a una terapia innovativa contro il rischio cardiovascolare.
A scoprire e testare il composto TLC-2716 che abbatte colesterolo residuo e trigliceridi è stato un team di ricerca internazionale guidato da scienziati svizzeri dell'Istituto di Bioingegneria dell'École Polytechnique Fédérale di Losanna (EPFL), che hanno collaborato a stretto contatto con i colleghi di molti istituti. Fra quelli coinvolti i colleghi dell'azienda biotecnologica OrsoBio (StatiUniti), la Divisione di Gastroenterologia, Epatologia e Nutrizione del Cincinnati Children's Hospital Medical Center, Ricerca clinica in Nuova Zelanda dell'Università di Auckland e altri.
I ricercatori, coordinati da G. Mani Subramanian e Johan Auwerx, hanno individuato il farmaco candidato dopo aver analizzato dati genetici in grado di correlare quali varianti dell'interruttore LXR fossero associate ai biomarcatori di trigliceridi elevati nel sangue. “I dati hanno indicato le varianti genetiche all'interno di LXRα, che è altamente espresso nel fegato”, hanno spiegato i ricercatori dell'ateneo di Losanna. Attraverso una randomizzazione mendeliana e ulteriori indagini di laboratorio, gli studiosi hanno infine scovato il composto TLC-2716 in grado di agire su LXRα selettivamente nel fegato e nell'intestino.
È stato dapprima testato su modelli murini (topi), cellule umane coltivate in provetta e organoidi, dove ha dimostrato efficacia e sicurezza. Dopo prometti esperimenti con primati non umani si è passati alla sperimentazione clinica di Fase 1, nella quale sono stati coinvolti circa 100 adulti sani con livelli regolari di colesterolo e trigliceridi. Le dosi giornaliere per due settimane (fino a 12 milligrammi al giorno) hanno ridotto l’attività di LXR⍺ solo nel fegato e nell’intestino come desiderato, determinando un significativo calo dei grassi nel sangue: i trigliceridi sono scesi fino a – 38,5 percento, mentre il colesterolo residuo fino a -61 percento dopo i pasti. Tutte le dosi sono state ben tollerate.
“In conclusione, questi risultati evidenziano la tollerabilità e il potenziale terapeutico di TLC-2716 come trattamento per la gestione della dislipidemia e la riduzione del rischio residuo di malattia cardiovascolare aterosclerotica nell'uomo”, hanno chiosato Auwerx e colleghi nell'abstract dello studio. Il prossimo passo sarà testare TLC-2716 su persone con profili metabolici alterati al fine di verificare l'efficacia in termini di rischio cardiovascolare. I dettagli della ricerca “An oral, liver-restricted LXR inverse agonist for dyslipidemia: preclinical development and phase 1 trial” sono stati pubblicati sulla prestigiosa rivista scientifica Nature Medicine.
