Ozempic non funziona nel 10% dei casi: ora un nuovo studio chiama in causa la resistenza al GLP-1
Una condizione, chiamata resistenza al GLP-1, potrebbe spiegare perché farmaci per il diabete e la perdita di peso, come Ozempic e Wegovy, possono risultare meno efficaci in circa il 10% dei casi. Identificata di recente, questa condizione è legata ad alcune varianti genetiche di PAM (peptidil-glicina alfa-amidante mono-ossigenasi), un enzima che svolge un ruolo unico nell’attivazione di molti ormoni nell’organismo, incluso i GLP-1. Nelle persone portatrici delle varianti del gene PAM, i livelli di GLP-1 risultano più elevati del normale, ma l’ormone sembra essere meno efficace nello svolgere la sua funzione, che include la regolazione della glicemia. Ricerche precedenti avevano già mostrato che le varianti del gene PAM sono più comuni nelle persone con diabete e possono compromettere il rilascio di insulina dal pancreas.
Partendo da queste evidenze, un team di ricercatori ha indagato se tali varianti potessero spiegare anche la ridotta efficacia dei farmaci che “imitano” l’azione del GLP-1, come la semaglutide – un agonista del recettore GLP-1 alla base di farmaci come Ozempic e Wegovy. I risultati dello studio sono stati appena pubblicati sulla rivista Genome Medicine.
“Avevamo osservato che le persone con diabete di tipo 2 portatrici di queste varianti non riuscivano a ridurre efficacemente i livelli di glucosio nel sangue dopo sei mesi di trattamento – ha affermato la professoressa Anna Gloyn dell’Università di Stanford, co-autrice senior dello studio – . L’enzima PAM è l’unico nostro enzima in grado di effettuare un processo chimico chiamato amidazione, che aumenta l’emivita o la potenza dei peptidi biologicamente attivi e questo ci ha portato a pensare che un problema con questo enzima possa rifettersi su diversi aspetti dell’organismo, che possono non funzionare correttamente”.
Lo studio sulla resistenza al GLP-1
Nello studio, che ha coinvolto adulti con e senza una variante del gene PAM nota come p.S539W, i ricercatori hanno condotto un test di tolleranza al glucosio orale. I partecipanti hanno bevuto una soluzione zuccherina e i loro campioni di sangue sono stati analizzati ogni cinque minuti per quattro ore. (Sono stati inclusi soggetti non diabetici per ridurre le variabili confondenti introdotte dalla malattia).
Inizialmente, il team si aspettava che gli individui con la variante PAM presentassero livelli di GLP-1 più bassi, ipotizzando che l’ormone fosse meno stabile senza un’adeguata elaborazione. “Quello che abbiamo invece osservato è stato un aumento dei livelli di GLP-1 – ha spiegato Gloyn – . Questo era l'opposto di ciò che ci aspettavamo”.
“Nonostante le persone con la variante PAM avessero livelli circolanti più elevati di GLP-1, non abbiamo riscontrato alcuna evidenza di una maggiore attività biologica. Non riducevano i livelli di glicemia più rapidamente. Era necessaria una maggiore quantità di GLP-1 per ottenere lo stesso effetto biologico, il che significa che erano resistenti al GLP-1”.
Poiché i risultati erano inattesi, i ricercatori hanno impiegato diversi anni per verificarli attraverso molteplici approcci. “Non riuscivamo a capire perché livelli più elevati di GLP-1 non si traducessero in una maggiore attività biologica, ed è per questo che abbiamo esaminato il più possibile diverse ipotesi per capire se si trattasse di un'osservazione realmente fondata”.
Il team ha quindi collaborato con ricercatori dell’Università di Zurigo che studiavano modelli murini privi del gene PAM. Anche in questi animali sono emersi segni di resistenza al GLP-1: livelli ormonali elevati che non si traducevano in un miglior controllo della glicemia.
Uno dei ruoli chiave del GLP-1 è rallentare lo svuotamento gastrico, contribuendo alla regolazione della glicemia e alla perdita di peso. Nei topi privi del gene PAM, il cibo transitava più rapidamente nello stomaco e i farmaci a base di GLP-1 non riuscivano a rallentare questo processo.
I ricercatori hanno inoltre osservato una ridotta reattività al GLP-1 sia nel pancreas sia nell’intestino, pur in presenza di un numero invariato di recettori. Ulteriori esperimenti, condotti con i ricercatori dell’Università di Copenaghen, hanno mostrato che il difetto legato al gene PAM non altera il legame tra GLP-1 e il suo recettore né la trasmissione del segnale. Questo suggerisce che la resistenza si manifesti in una fase successiva del percorso biologico.
Al momento, la causa della resistenza al GLP-1 resta poco chiara ed è probabilmente multifattoriale. Gloyn l’ha paragonata all’insulino-resistenza, ancora non completamente compresa nonostante decenni di ricerca, ma per la quale sono stati sviluppati trattamenti efficaci.
“Esiste un’intera classe di farmaci che sensibilizzano all’insulina, quindi forse potremmo sviluppare farmaci che permettano alle persone di essere sensibilizzate al GLP-1 o trovare formulazioni di GLP-1, come le versioni a lunga durata d'azione, che evitino la resistenza al GLP-1” ha concluso Gloyn. “I nostri risultati suggeriscono che le varianti del gene PAM possono influenzare la risposta ai farmaci GLP-1, contribuendo a spiegare perché sia difficile prevederla a livello clinico. Questo rappresenta un primo passo verso l’uso delle informazioni genetiche per guidare la scelta delle terapie”.
