Cancro al seno, svelato meccanismo che rende resistente la forma più diffusa: speranze per cura
I ricercatori hanno identificato un meccanismo alla base della resistenza ai trattamenti della forma più diffusa di cancro al seno, quello positivo ai recettori degli estrogeni (ER+), che rappresenta circa il 70 percento delle diagnosi totali. Nonostante le terapie siano sempre più efficaci e si muoia sempre meno per il carcinoma mammario, ad oggi questa malattia oncologica rappresenta ancora la seconda più diagnosticata al mondo (2,3 milioni di casi annui) e la prima in Italia (55.000 casi), provocando un numero significativo di vittime. Tra le principali cause di morte vi è proprio lo sviluppo di recidive metastatiche dopo trattamenti in grado di innescare resistenza. Ora, grazie alla scoperta di questo meccanismo, i ricercatori sono fiduciosi di trovare nuove terapie efficaci o comunque di indirizzare le pazienti a rischio verso le cure più adeguate.
A scoprire il motivo per cui il cancro al seno positivo ai recettori degli estrogeni (ER+) può sviluppare resistenza ai trattamenti, in particolar modo alla terapia endocrina combinata con inibitori di CDK4/6 che offre risultati significativi in tanti pazienti, è stato un team di ricerca australiano guidato da scienziati del Garvan Institute of Medical Research. I ricercatori, guidati dalla professoressa Liz Caldon, si sono concentrati in particolar modo sul percorso cellulare noto come pathway JNK (c-Jun N-terminal kinase), che è una delle principali vie di segnalazione cellulare, in particolar modo collegata alla risposta allo stress. Tra le principali funzioni regolate da queste chinasi vi sono il “suicidio cellulare” o apoptosi, la differenziazione e la proliferazione cellulare, l'autofagia, la risposta immunitaria e varie risposte allo stress. Non c'è dunque da stupirsi che il pathway JNK sia strettamente coinvolto in numerose malattie oncologiche, compreso il carcinoma mammario. Quando le cellule cancerose sono esposte ai farmaci antitumorali, ad esempio, il percorso JNK innesca i processi che portano alla morte delle suddette cellule o comunque ne impedisce la proliferazione.
La professoressa Caldon e colleghi hanno scoperto che quando il pathway JNK non funziona nel modo corretto, come avviene in una parte dei pazienti affetti da malattie oncologiche, le terapie non riescono a impedire la crescita e la diffusione delle cellule malate. “Abbiamo identificato un meccanismo alla base della resistenza al trattamento nel carcinoma mammario ER+. Quando i geni chiave di questo pathway, incluso uno chiamato MAP2K7, non funzionano correttamente, le cellule tumorali al seno non ricevono più il messaggio di smettere di crescere o morire, anche se danneggiate dalla terapia”, ha affermato la professoressa Caldon in un comunicato stampa.
Attraverso la tecnica di “taglia e incolla del DNA” CRISPR i ricercatori hanno identificato i vari geni coinvolti nelle funzioni principali di questo percorso cellulare, osservando che la loro inibizione in modelli murini portava a un incremento delle cellule metastatiche. I risultati sono stati convalidati analizzando le cellule tumorali di circa 80 pazienti affette da carcinoma mammario ER+. In parole semplici, è stato osservato che le pazienti con attività ridotta del pathway JNK avevano maggiori probabilità di non rispondere efficacemente agli inibitori di CDK4/6 combinati alla terapia endocrina, un trattamento sinergico d'elezione contro il cancro al seno positivo ai recettori degli estrogeni. Ciò innesca una resistenza che può sfociare in una pericolosa recidiva metastatica.
Aver scoperto questo meccanismo in grado di favorire la resistenza del diffuso tumore può aiutare i medici a identificare le pazienti che possono rispondere meglio o peggio a determinate terapie, assegnandole così a quelle più idonee per il rispettivo stato. Allo stesso modo, si può arrivare a nuovi farmaci in grado di combattere efficacemente le cellule cancerose senza favorire l'innesco della resistenza. I dettagli della ricerca “JNK pathway suppression mediates insensitivity to combination endocrine therapy and CDK4/6 inhibition in ER+ breast cancer” sono stati pubblicati sul Journal of Experimental & Clinical Cancer Research.
