Tumore al pancreas eliminato nei topi: Roberto Burioni spiega perché la cura umana è ancora lontana

In questi giorni è balzata agli onori della cronaca internazionale la notizia che un team di ricerca internazionale guidato da scienziati spagnoli è riuscito – per la prima volta in assoluto – a eliminare il tumore al pancreas in modelli murini (topi), una delle malattie oncologiche più subdole e letali. Come avevamo scritto in questo articolo, infatti, la mortalità è elevatissima e solo il 5 percento dei pazienti è ancora vivo a cinque anni dalla diagnosi. Riuscire a mandare in remissione completa dei roditori (per lunghissimo tempo e senza sviluppo della resistenza) è un traguardo straordinario, ma ovviamente ottenere lo stesso risultato nell’essere umano è tutt’altra storia. A maggior ragione se il modo in cui è stato ottenuto, al momento, è inapplicabile nella pratica clinica.

A spiegare bene perché lo studio guidato dal professor Mariano Barbacid Montalbán – biochimico del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) di Madrid – sia importantissimo ma non ancora traducibile in una terapia contro l’adenocarcinoma duttale pancreatico (PDAC), ovvero la forma più comune di cancro al pancreas, è il professor Roberto Burioni, virologo e immunologo che da diversi anni è tra le voci più autorevoli della divulgazione scientifica in Italia.

Nel suo nuovo articolo pubblicato su Substack ha spiegato come gli scienziati siano riusciti a eliminare il tumore al pancreas nei topi e perché, almeno per il momento, lo stesso trattamento sia inapplicabile in clinica, ovvero sull’uomo. La prima considerazione è legata all’interruttore molecolare KRAS, un gene le cui mutazioni sono fortemente associate alla malattia oncologica. I ricercatori sanno da tempo che è un obiettivo prezioso per una possibile cura, ma gli inibitori non funzionano bene perché il tumore sviluppa rapidamente resistenza. “Anche quando questi farmaci funzionano, il tumore del pancreas spesso impara in fretta ad aggirare il blocco: la resistenza emerge rapidamente e l’effetto si spegne”, ha spiegato il professor Burioni.

Per aggirare questo ostacolo, il professor Barbacid e colleghi come spiegato nell'articolo su PNAS hanno identificato tre percorsi diversi e indipendenti che permettono di bloccare la proliferazione delle cellule tumorali dell’adenocarcinoma duttale pancreatico (PDAC). Il professor Burioni cita “un nodo a valle (RAF1, un effettore classico di KRAS), uno a monte (EGFR, un recettore che alimenta segnali di crescita) e uno ‘ortogonale’ (STAT3, un fattore di trascrizione che può mantenere vivo il programma tumorale anche quando altri segnali sono spenti)”.

Eseguendo un’ablazione genetica di questi percorsi di segnalazione, i topi malati hanno avuto la remissione completa, con morte delle cellule tumorali e scomparsa del cancro (senza resistenza e senza recidiva per lungo tempo). Risultati analoghi sono stati ottenuti anche usando dei farmaci e in topi nei quali erano stati impiantati sei tipi diversi di tumori pancreatici umani. Un traguardo storico e pionieristico nella ricerca oncologica, ma – come ha spiegato bene il professor Burioni – al momento inapplicabile sulle persone.

Il primo punto riguarda le dosi dei farmaci utilizzati. “In vivo, uno dei farmaci, daraxonrasib, è usato a 20 mg/kg al giorno e gli autori stessi sottolineano che è circa cinque volte la dose impiegata nei trial clinici”, spiega il virologo, mentre per un altro farmaco, chiamato afatinib, si è passati dagli 0,6 mg/kg della pratica clinica ai 20 mg/kg usati sui topi, che sono stati bombardati di farmaci. Una soluzione del genere, di fatto, potrebbe essere altamente tossica per l’uomo (come può accadere con la chemioterapia) e quindi inapplicabile.

Il secondo punto riguarda il fatto che il terzo farmaco “non è pronto per la clinica”, spiega Burioni, essendo una molecola al momento solo sperimentale (e che deve superare tutti i passaggi di tolleranza e sicurezza prima di essere definita tale). Il terzo punto è quello più critico e riguarda STAT3: eliminarlo del tutto è letale per i topi perché è coinvolto in processi fondamentali per il funzionamento dell’organismo. Non sappiamo se possa accadere lo stesso nell’uomo, ma è chiaro che si tratta di un nodo cruciale per arrivare a una terapia. Poiché la terapia poggia su tre piedi, eliminarne uno per qualunque ragione potrebbe comprometterla.

“Questo studio non annuncia una cura per il tumore del pancreas. Offre però un’indicazione preziosa: la resistenza ai nuovi farmaci anti-KRAS/RAS può essere affrontata non inseguendo il tumore dopo che è scappato, ma costruendo fin dall’inizio un accerchiamento razionale, chiudendo più vie di segnale che si sostituiscono a vicenda. Il passo successivo, quello che separa la biologia dalla terapia, sarà trovare combinazioni equivalenti ma clinicamente sostenibili: dosi realistiche, molecole con profili farmacologici adatti e una tossicità che resti dentro una finestra accettabile”, ha spiegato il professor Burioni, aggiungendo che per arrivare a una terapia contro il cancro al pancreas sarà un lavoro “lungo e complesso”. E non sempre si riesce a replicare quanto ottenuto sui modelli animali. Ma nel caso dell’HIV, ha concluso Burioni, siamo riusciti a “vincere” proprio quando gli scienziati hanno cominciato a colpire tre bersagli anziché uno.