Scoperto in Italia il ruolo di una proteina chiave nella crescita dei tumori
Una scoperta italiana, resa possibile grazie al sostegno della Fondazione AIRC per la Ricerca sul Cancro, fa luce sul ruolo finora sconosciuto della proteina beta-secretasi 2 (BACE2) nella crescita e proliferazione dei tumori. Già nota per diverse funzioni biologiche, BACE2 si è rivelata anche un regolatore critico dell’assorbimento dei grassi nelle cellule tumorali, un meccanismo che aiuta queste cellule a mantenere l’equilibrio tra il bisogno di lipidi per crescere e il rischio di accumularne troppi.
Lo studio è stato condotto da un gruppo di ricercatrici e ricercatori dell’IFOM, l’Istituto di Oncologia Molecolare della Fondazione AIRC per la Ricerca sul Cancro, ed è stato pubblicato sul Journal of Experimental & Clinical Cancer Research.
“BACE2 – spiega Angela Bachi, direttrice del laboratorio di Proteomica Funzionale dell’IFOM – agisce come una sorta di forbice molecolare, controllando quanti trasportatori lipidici rimangono attivi sulla superficie cellulare. Questo meccanismo impedisce un accumulo lipidico eccessivo che sarebbe tossico per le cellule tumorali”.
La scoperta assume particolare rilievo perché diversi tumori solidi – tra cui il carcinoma del pancreas, il melanoma e alcune forme di tumore della mammella triplo-negativo e del colon-retto – condividono una marcata dipendenza dai lipidi. Colesterolo e acidi grassi non sono solo fonti energetiche, ma componenti fondamentali per la costruzione delle membrane cellulari e per la proliferazione.
Proprio per questo, interferire con il meccanismo regolato da BACE2 potrebbe rappresentare una vulnerabilità biologica di questi tumori.
“Quando abbiamo inibito BACE2 sia geneticamente che farmacologicamente – spiega Vittoria Matafora, prima autrice dello studio – abbiamo osservato un accumulo dei trasportatori sulla membrana cellulare e un conseguente sovraccarico di colesterolo e acidi grassi. L’eccesso lipidico ha mandato le cellule tumorali in crisi fino a portarle alla morte”.
Il lavoro si inserisce in un contesto in cui alcuni tumori solidi, come il carcinoma del pancreas, continuano a rappresentare una delle sfide più difficili per la medicina oncologica. Secondo i dati dell’International Agency for Research on Cancer ((IARC), l’agenzia dell’Organizzazione Mondiale della Sanità dedicata alla ricerca sul cancro, il tumore del pancreas è tra quelli con la più bassa sopravvivenza a cinque anni a livello globale, rendendo urgente l’identificazione di nuovi bersagli molecolari e strategie mirate.
Come BACE2 controlla il metabolismo lipidico dei tumori
Diversi tumori solidi presentano un metabolismo fortemente dipendente dai lipidi, aumentando l’attività di trasportatori come LDLR e CD36, che consentono l’ingresso di colesterolo e acidi grassi dall’ambiente circostante. Il problema, però, è la regolazione di questi trasportatori: una loro carenza di traduce in un’insufficiente disponibilità lipidica, mentre un eccesso comporta un accumulo di grassi che può diventare tossico per le cellule tumorali.
Attraverso un approccio multi-omico – che ha integrato proteomica, lipidomica, N-terminomica e tecniche di imaging con lipidi fluorescenti – il team ha dimostrato che BACE2 regola proprio la quantità di trasportatori lipidici attivi sulla membrana cellulare tramite un processo di “shedding”, ovvero il taglio e rilascio di porzioni proteiche all’esterno della cellula.
Per comprendere le conseguenze di questa regolazione, i ricercatori hanno osservato cosa accade quando BACE2 viene bloccata, rilevando che l’inibizione porta a un accumulo dei trasportatori attivi sulla superficie cellulare e un ingresso eccessivo di lipidi. “Questo sovraccarico ha attivato meccanismi di emergenza tra cui la lipolisi, per degradare i grassi in eccesso. Tuttavia, la risposta è diventata rapidamente tossica per le cellule tumorali, fino a portarle alla morte” spiega Matafora.
“Abbiamo anche dimostrato il nesso causale. Bloccando selettivamente CD36 o l’enzima lipolitico ATGL siamo riusciti a ripristinare parzialmente la sopravvivenza cellulare, confermando che è lo squilibrio lipidico dovuto alla perdita di BACE2 a essere dannoso per il tumore”.
Dal punto di vista clinico, BACE2 potrebbe quindi rappresentare sia un possibile biomarcatore per identificare tumori particolarmente dipendenti dai lipidi, sia un potenziale bersaglio terapeutico. Il prossimo passo, spiegano le ricercatrici, sarà valutare gli inibitori di BACE2 in modelli preclinici più complessi, inclusi organoidi tumorali derivati da pazienti.
