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Milioni di persone hanno una mutazione che favorisce la morte cellulare infiammatoria: i rischi

Un team di ricerca internazionale guidato da scienziati australiani hanno dimostrato che nel mondo ci sono fino a 240 milioni di persone con una particolare mutazione genetica, in grado di far “impazzire” il sistema di controllo della morte cellulare infiammatoria o necroptosi. Cosa significa e quali sono i rischi.
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A cura di Andrea Centini
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Milioni di persone sono portatrici di una mutazione genetica che favorisce una forma programmata di morte cellulare infiammatoria chiamata necroptosi, legata alle infezioni (invasione di agenti patogeni) e ai danni alle cellule. Come dimostrato in laboratorio, la presenza della mutazione determina un mancato controllo / freno su questo normale processo autodistruttivo, pertanto potrebbe favorire l'insorgenza di malattie a carattere infiammatorio alla stregua del diabete di Tipo 2, dell'endometriosi, dell'asma, di alcune forme di demenza e moltissime altre ancora. Al momento non c'è alcuna conferma in tal senso e i modelli animali con la variante genetica alterata hanno avuto conseguenze solo con una doppia copia del gene mutato, tuttavia, visto il numero di persone coinvolto e di patologie associate all'infiammazione, i ricercatori voglio sicuramente vederci più chiaro.

A condurre lo studio è stato un team di ricerca internazionale guidato da scienziati australiani del Walter ed Eliza Hall Institute (WEHI) e dell'Università di Melbourne, che hanno collaborato a stretto contatto con i colleghi del Centro per l'immunità innata e le malattie infettive dell'Hudson Institute of Medical Research, dell'Università di Cambridge (Regno Unito) e di altri istituti. Gli scienziati, coordinati dalla professoressa Joanne M. Hildebrand, docente presso il Dipartimento di Biologia Medica dell'ateneo australiano, sono giunti alle loro conclusioni dopo aver approfondito i risultati di una precedente ricerca condotta nel 2018. Avevano scoperto che una variante genetica chiamata S132P presente nella proteina MLKL è tra le più comuni nella popolazione umana, con un'incidenza del 2 – 3 percento. Poiché siamo circa 8 miliardi, significa che fino a 240/250 milioni di persone ne sono portatrici.

Nel nuovo studio hanno dimostrato che la mutazione S132P – un polimorfismo a singolo nucleotide – catalizza l'accumulo di questa proteina nelle cellule fino a quando non muoiono per necroptosi, liberando proteine proinfiammatorie chiamate citochine. Quando il meccanismo della necroptosi avviene in modo incontrollato – perché non segue le istruzioni di arresto – favorisce l'infiammazione, con tutte le potenziali conseguenze del caso. “Per la maggior parte di noi, l'MLKL si arresta quando l'organismo gli dice di fermarsi, ma il 2-3% delle persone ha una forma di MLKL che risponde meno ai segnali di arresto”, ha dichiarato la professoressa Sarah Garnish, coautrice dello studio. “Anche se il 2-3% non sembra molto, se si considera la popolazione globale, questo significa che ci sono molti milioni di persone portatrici di una copia di questa variante genetica”, ha aggiunto la scienziata. Gli scienziati hanno scoperto anche che questa mutazione è comune nelle popolazioni di origine ebraica, assente in parte di quelle asiatiche e rara tra quelle africane e latine.

Nei modelli murini (topi) geneticamente modificati e portatori della variante genetica S132P i ricercatori hanno osservato deficit del sistema immunitario, oltre che problemi con i segnali di arresto per la produzione della proteina legata alla necroptosi, che di conseguenza si accumula nelle membrane delle cellule. In test condotti su colture cellulari la professoressa Hildebrand e colleghi hanno rilevato che la presenza di una coppia di geni alterati (omozigosi) non riesce ad eliminare la salmonella, inoltre “ritarda il recupero delle cellule staminali emopoietiche”, come specificato nell'abstract dello studio. È interessante notare che in presenza di una singola copia del gene MLKL mutata (come nella maggior parte delle persone interessate) non sono stati riscontrati problemi, quindi la frazione di coloro che potrebbero rischiare di più malattie infiammatorie sarebbe ridotta.

Ricordiamo che la morte cellulare programmata (coma la necroptosi e l'apoptosi, il cosiddetto suicidio cellulare) è un processo normalissimo nel nostro organismo, che sostituisce continuamente le sue cellule. Si stima che ogni giorno siano centinaia di miliardi. Ci sono cellule che vengono sostituite più spesso – come quelle del sangue e intestinali – e altre che invece possono mantenersi praticamente per tutta la vita, come quelle del cuore e del cervello. Ma la disregolazione dei sistemi di controllo della morte cellulare può avere un impatto significativo sulla salute, ad esempio aumentando il rischio di cancro e di patologie infiammatorie. “I portatori attuali del polimorfismo MLKL S132P potrebbero essere la chiave per comprendere come MLKL e necroptosi modulano la progressione della complessa malattia umana poligenica”, hanno chiosato gli autori del nuovo studio. I dettagli della ricerca “A common human MLKL polymorphism confers resistance to negative regulation by phosphorylation” sono stati pubblicati su Nature Communications.

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