Padri dopo i 40 anni: scoperto nell’RNA un indizio che può incidere sulla salute dei figli

Negli ultimi decenni l'età media dei padri alla nascita dei figli è aumentata in modo significativo. Se però fino a pochi anni fa molti pensavano che, a differenza di quanto accade nelle donne, diventare papà dopo i 40, i 50, o addirittura i 60 anni, non cambiasse granché per la salute e lo sviluppo dei bambini, oggi numerosi studi sembrano smentire questa visione. Disturbi metabolici, obesità, problemi dello sviluppo e, nei casi più gravi, la morte del feto, sono tutti rischi che la scienza ha collegato all'età paterna avanzata, anche se finora non sono ancora state individuate delle cause certe.

Un nuovo studio internazionale, pubblicato su The EMBO Journal e coordinato dalla University of Utah Health, potrebbe però aver scovato un indizio importante, mettendo sotto la lente d'ingrandimento l'RNA, ossia quell'acido ribonucleico che funge da "messaggero" per trasmettere le informazioni contenute nel DNA alle cellule. Secondo la nuova ricerca, alcuni frammenti di RNA contenuti negli spermatozoi potrebbe cambiare con il passare degli anni, influendo negativamente sulle istruzioni genetiche trasmesse al futuro bebè.

Oltre il DNA: il ruolo nascosto dell'RNA

Tradizionalmente, l’invecchiamento dello sperma è stato studiato soprattutto in relazione ai danni al DNA, "il database" delle nostre informazioni genetiche, che con l'età tende a frammentarsi. Tuttavia, gli spermatozoi non trasportano solo DNA, ma contengono anche numerose molecole di RNA. In particolare, gli spermatozoi contengono piccoli RNA non codificanti, che svolgono un ruolo chiave nella regolazione dei geni nelle primissime fasi dello sviluppo embrionale. Queste molecole possono trasmettere informazioni sull'età e sull’ambiente di vita del padre, contribuendo a quello che i ricercatori definiscono il "codice RNA dello sperma".

La scoperta del precipizio dell'invecchiamento

Per studiare questo universo finora in gran parte invisibile, i ricercatori hanno utilizzato una tecnica avanzata di sequenziamento, chiamata PANDORA-seq, in grado di rilevare proprio quei piccoli RNA regolatori che sfuggono ai metodi tradizionali. Applicando questa tecnologia allo sperma di topi di età diverse, il team di studiosi è così giunto a una scoperta sorprendente: tra la mezza età e la vecchiaia si verifica un cambiamento brusco nella composizione degli RNA, definito dagli autori  "precipizio dell'invecchiamento" (aging cliff), una sorta di dirupo molecolare, identificato intorno ai 40 anni, che separa una fase di invecchiamento iniziale da una più avanzata.

RNA più lunghi con l’età: un paradosso biologico

Uno degli aspetti più inattesi riguarda la lunghezza degli RNA. Con l’avanzare dell'età paterna, alcuni RNA diventano progressivamente più lunghi, mentre le forme più corte diminuiscono. Un risultato controintuitivo, considerando che il DNA tende a spezzarsi con l’età. "Invece di frammentarsi, specifici RNA dello sperma si allungano", osserva Qi Chen, co-autore senior dello studio, il quale descrive il fenomeno come una sorta di "orologio molecolare" che accumula piccoli cambiamenti nel tempo, fino ad arrivare a un punto della vita in cui la trasformazione diventa radicale. Un simile meccanismo potrebbe pertanto riflettere una ridotta capacità delle cellule di processare correttamente l'RNA, forse a causa dello stress ossidativo che aumenta con l'età.

Dalla testa dello spermatozoo all'embrione

Il segnale più chiaro emerge analizzando la testa dello spermatozoo, la parte che trasporta il suo "bagaglio genetico" all'ovulo al momento della fecondazione. Qui il cambiamento negli RNA è particolarmente netto e riguarda soprattutto i frammenti derivati dall’RNA ribosomiale, inclusi quelli di origine mitocondriale. Secondo Tong Zhou, altra firma dello studio, isolare la testa dello spermatozoo è stato decisivo per individuare questo schema.

Queste considerazioni sono state fatte in seguito all'analisi dello sperma dei topi, tuttavia, i ricercatori della University of Utah hanno potuto verificare se lo stesso schema fosse presente anche nell'uomo. Analizzando campioni di sperma di uomini di età compresa tra i 25 e i 68 anni, il risultato è stato molto simile. Anche negli esseri umani, con l'età aumentano gli RNA più lunghi e diminuiscono quelli più corti. Un'indicazione forte che questo cambiamento rappresenti una firma biologica universale dell’invecchiamento dello sperma.

Come impatta l'RNA allungato sulla salute dei figli

Per capire se queste differenze abbiano conseguenze funzionali, i ricercatori hanno introdotto in cellule staminali embrionali di topo un "cocktail di RNA" provenienti da esemplari più vecchi. Le cellule esposte a questi RNA "attempati" hanno effettivamente attivato geni legati al metabolismo, alla funzione mitocondriale e a malattie neurodegenerative. Per i ricercatori potrebbe essere un indizio importante su come l'invecchiamento possa influire sulla salute della generazione successiva, anche se gli stessi autori dello studio hanno tenuto a precisare come la correlazione necessiti ancora di ulteriori approfondimenti prima di diventare una prova certa.

Qualora il filone di ricerca si evolvesse nella direzione sperata dagli scienziati, queste firme molecolari potrebbero in futuro diventare biomarcatori utili nei centri di fertilità, aiutando a valutare la qualità dello sperma oltre i parametri tradizionali. "Potrebbe essere un passo importante per l'andrologia traslazionale", sottolinea James M. Hotaling, Chief Innovation Officer dell'Università dello Utah Healt, aprendo la strada a diagnosi più mirate e a decisioni riproduttive più informate. La prossima sfida sarà identificare gli enzimi responsabili di questi cambiamenti, con l'obiettivo, forse un giorno, di intervenire per migliorare la qualità dello sperma che invecchia.