Perché un piccolo paese in Italia è stato studiato per anni: scoperta una mutazione legata a morte improvvisa

Caposele è un piccolo comune in provincia di Avellino, con poco più di 3.200 abitanti. Qui negli ultimi tre anni è stato condotto uno studio su un unico albero genealogico per un totale di 234 persone: la lunga attività di screening ha portato oggi a un risultato unico nel suo genere. È stata infatti scoperta una nuova mutazione genetica finora sconosciuta associata al rischio di morte improvvisa.

Lo studio è stato condotto da un gruppo di sette specialisti, tra genetisti, cardiologi e neurologi dell'Ospedale San Raffaele di Milano, coordinati dal cardiologo e aritmologo Simone Sala, il neurologo Stefano Previtali e la genetista Chiara Di Resta. I risultati sono stati pubblicati oggi sulla rivista scientifica Journal of the American College of Cardiology Advances (JACC): Heart Failure.

Cos'è la mutazione scoperta

Quella appena scoperta in seguito allo screening genetico-clinico sui 234 partecipanti, tutti appartenenti allo stesso albero genealogico di Caposele, è una mutazione rimasta finora sconosciuta in un gene noto come LMNA che, in base a quanto emerso in questo studio, è stata collegata a una forma grave di cardiomiopatia, ovvero una malattia a carico del muscolo cardiaco, e a disturbi neurologici più lievi per quanto riguarda i sintomi visibili ma clinicamente rilevanti.

Nel gruppo analizzato, la mutazione genetica è stata individuata in 30 persone, ovvero il 12,8% del campione esaminato. "Il 100% dei soggetti portatori della mutazione – spiega il San Raffaele – presenta anomalie cardiache, in molti casi non note all’anamnesi e quindi non trattate, e circa il 43% segni di coinvolgimento neuromuscolare". In alcuni soggetti, "la diagnosi precoce – prosegue la nota – ha consentito interventi tempestivi salvavita, come l’impianto di un defibrillatore o l’indicazione al trapianto di cuore". Come è successo alla prima paziente, il caso dal quale è iniziato tutto.

Come è iniziato tutto

Nel 2021 il dottor Simone Sala visita nel suo ambulatorio del San Raffaele una paziente, una giovane donna, di Caposele, che gli racconta di aver avuto qualche episodio di alterazione lieve del ritmo cardiaco. Il caso della giovane paziente cattura l'interesse di Sala però per un altro motivo: la donna gli racconta che ha una storia familiare con molti lutti dovuti a morte improvvisa. Molti erano persone giovani, senza malattie note, che senza un apparente motivo sono stati colpiti da arresto cardiaco.

Dato il suo quadro clinico, Sala sospetta che la paziente non ha una forma di aritmia qualunque ma potrebbe essere affetta da una forma di laminopatia. Questo termine indica "un gruppo di patologie ereditarie rare, clinicamente eterogenee – spiega l'Osservatorio Malattie Rare – dovute a mutazioni del gene LMNA che codifica per la lamina A/C, una proteina dell’involucro nucleare" delle cellule. La genetista Chiara Di Resta, anche lei tra i coordinatori dello studio, conduce un'indagine genetica e conferma la diagnosi.

Tuttavia i ricercatori scoprono che la mutazione in questione non è tra quelle finora note: è una nuova mutazione. I ricercatori la chiamano c.208. Come spiega Di Resta, questa mutazione è associata a un rischio maggiore di sintomi neuromuscolari chiari e soprattutto di aritmie maligne e morte improvvisa. L'equipe medica del dottor Sala decide di agire quindi a scopo preventivo sulla giovane paziente, a cui decidono di installare un defibrillatore. Solo dopo qualche mese la donna ha un arresto cardiaco che senza il dispositivo salvavita sarebbe potuto rivelarsi fatale.

Perché proprio a Caposele

Qualche tempo dopo arriva dal dottor Sala un altro paziente, anche lui di Caposele, anche lui con alle spalle diversi episodi di aritmie severe, ma soprattutto anche lui con una storia familiare di parenti deceduti improvvisamente e altri con problemi di deambulazione. Questo paziente arriva dal dottor Sala con un lavoro prezioso: insieme a un cugino ha ricostruito un albero genealogico digitale di Caposele con quasi 3000 soggetti, fino all'individuazione di un unico antenato nato nel 1689.

Anche grazie a queste informazioni, il team di specialisti dell'ospedale milanese ha identificato le persone in vita che potenzialmente avrebbero potuto presentare la mutazione. Si tratta infatti di un tipo di mutazione autosomica dominante – significa che  basta ereditare una sola copia del gene – affinché si possa manifestare la malattia.

Le persone a rischio di Caposele sono state testate e quelle effettivamente portatrici della mutazione hanno potuto effettuare tutti gli esami del caso e, se necessario, sottoporsi agli interventi necessari in caso di eventi potenzialmente fatali. Gli specialisti lo hanno definito un caso esemplare di "citizen science": "È stato l’incredibile lavoro di memoria collettiva’ dei Caposelesi – scrivono – a fornire la base per il tracciamento genetico. Famiglie intere si sono riunite per sottoporsi ai test, confrontarsi con i medici, comprendere rischi e opportunità di questa indagine".